Κατά το τέλος του 6ου π.Χ. αιώνα, οι Πέρσες υπό τον βασιλέα Δαρείο είχαν κυριαρχήσει στις ελληνικές πόλεις της Μικράς Ασίας. Η Κάλυμνος, όπως και η Κώς αναγκάζονται να δώσουν γήν και ύδωρ και γίνονται σατραπεία του Δαρείου. Οι Καλύμνιοι όμως, όπως και οι Κώοι, αρνήθηκαν να συμμετάσχουν στον πόλεμο εναντίον της ελεύθερης ακόμη Ελλάδας. Μετά την ήττα των Περσών το 480 π.Χ. στη Σαλαμίνα και την καταστροφή του στόλου τους στο στενό της Μυκάλης, μεταξύ Σάμου και Μικράς Ασίας (479 π.Χ.),

Κατά τον πελοποννησιακό πόλεμο 431-404 π.Χ., παραμένουν σύμμαχοι των Αθηναίων. Στα μέσα όμως του πολέμου καταλήφθηκαν απο τον ναύαρχο των Σπαρτιατών Άστύοχο, που δεν μπόρεσε να εγκαταστήσει στο νησί ολιγαρχική διοίκηση πιστή στη Σπάρτη και έτσι η Κάλυμνος σύντομα επανήλθε στη συμμαχία της με την Αθήνα. Το 333 π.Χ., μετά την άλωση της Αλικαρνασσού απο τους στρατηγούς του Μ. Αλεξάνδρου Πτολεμαίο και Άσανδρο, η Κάλυμνος, όπως και τ'άλλα νησιά,

Από το 220 ως το 215 π.Χ. η Κάλυμνος υπάγεται στην Κω, μαζί της και με την Ρόδο και τη Ρώμη συμμετέχει στον πόλεμο εναντίων του Φιλίππου του Ε' βασιλιά της Μακεδονίας. Η Ρώμη είναι την εποχή εκείνη η νέα δύναμη που, επωφελούμενη από τις διαφορές και τους πολέμους των διαδόχων του Μ. Αλεξάνδρου, επεκτείνει την κυριαρχία της.

Το 554 μ.Χ. έγινε ένας απο τους φοβερότερους σεισμούς, που οι δονήσεις του κράτησαν 14 ημέρες και για τον οποίο γράφει ο ιστοριογράφος Αγαθίας που βρέθηκε τότε στην Κώ. Οι τρομερές δονήσεις και εκρήξεις επέφεραν καθίζηση του εδάφους και η θάλασσα εισόρμησε και κατέκλυσε τα παράλια, επιστρέφοντας δε πίσω ορμήτικη, παρέσυρε και αφάνισε ανθρώπους, οικοδομές κι ο,τι άλλο βρήκε. Το 1306 μ.Χ. η Κάλυμνος καταλαμβάνεται απο τους Ιππότες του Τάγματος του Αγίου Ιωάννου της Ιερουσαλήμ.